Τι έδειξε η πρώτη τυχαιοποιημένη μελέτη;
Πριν λίγες ημέρες δημοσιεύτηκε στο NEJM η μελέτη NordICC (βλ. εδώ το abstract, εδώ ολόκληρο το άρθρο, και εδώ το συνοδευτικό editorial) η πρώτη τυχαιοποιημένη μελέτη για την επίδραση μίας προσπάθειας πληθυσμιακού screening (προ-συμπτωματικού ελέγχου) με κολονοσκόπηση (έναντι καμμίας ενεργού προσπάθειας) στην πιθανότητα εμφάνισης καρκίνου του παχέος εντέρου και θανάτου από τον καρκίνο αυτό. Ως δευτερεύον καταληκτικό σημείο μελετήθηκε η επίδραση στο all-cause mortality (στην θνητότητα από όλα τα αίτια ή αλλιώς στην θνησιμότητα). Ως εισαγωγή να αναφέρω ότι η μελέτη αυτή έχει ενδιαφέρον τόσο πρακτικά για το συγκεκριμένο σημαντικό θέμα της πρόληψης του καρκίνου του εντέρου, όσο και επιστημονικά καθώς η ανάλυσή της απαιτεί και βοηθά στην περαιτέρω εξοικείωση με έννοιες σημαντικές για την ανάλυση κάθε κλινικής μελέτης (βλ. παρακάτω). Αυτός άλλωστε είναι και ένας από τους λόγους που διαβάζετε έναν καρδιολόγο να γράφει για την κολονοσκόπηση… Πέραν του ότι το screening είναι τεράστιο θέμα συνολικά στην Ιατρική αλλά και συγκεκριμένα στην Καρδιολογία, όπου οι βασικές αρχές είναι οι ίδιες (μαζί με το γεγονός ότι μια φορά κι έναν καιρό έκανα genetic pathology of cancer και το ενδιαφέρον μου τόσο για τα genetics όσο και για τον καρκίνο παραμένει γνήσιο).
Η μελέτη έδειξε ότι σε περίπου 85.000 άτομα μεταξύ 55-64 ετών, που δεν είχαν υποβληθεί ποτέ σε κολονοσκόπηση, μία πρόσκληση για μία κολονοσκόπηση (ομάδα παρέμβασης, περίπου 28.000 άτομα) οδήγησε
- Σε μία στατιστικά σημαντική μείωση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του παχέος εντέρου στα 10 έτη, από 1,20% σε 0,98% (σχετική μείωση 18%).
- Σε μία μη στατιστικά σημαντική μείωση του κινδύνου θανάτου από καρκίνο του παχέος εντέρου στα 10 έτη, από 0,31% σε 0,28%.
- Ο αριθμός ατόμων που πρέπει να προσκληθούν (number needed to invite) για screening για να αποφευχθεί ένας (1) καρκίνος του παχέος εντέρου είναι 455.
- Η θνησιμότητα μεταξύ των δύο ομάδων ήταν ίδια, 11,03% στην ομάδα που προσκλήθηκε για screening έναντι 11,04% στην ομάδα ελέγχου.
Τα παραπάνω αφορούν την ανάλυση με intention to screen, δηλ. όπως αρχικά σχεδιάστηκε, με τον κάθε ασθενή στην ομάδα που αρχικά εντάχθηκε ασχέτως αν εν τέλει έκανε ή όχι την κολονοσκόπηση. Σε μία τυχαιοποιημένη μελέτη αυτή είναι η πιο αξιόπιστη ανάλυση, καθώς μόνο αυτή διατηρεί την τυχαιοποίηση και δεν εισάγει πιθανό bias. Να σημειωθεί εδώ ότι στην ομάδα που προσκλήθηκε, ένα ποσοστό 42% προχώρησε με την κολονοσκόπηση ενώ το 58% δεν την έκανε. Ενώ αυτό το νούμερο μοιάζει μικρό, να σημειωθεί ότι η ισχύς της μελέτης σχεδιάστηκε να μπορεί να βρει διαφορές με προβλεπόμενη συμμετοχή 50%, δηλ. πολύ κοντά στο ποσοστό που παρατηρήθηκε. Επίσης, η μελέτη, προς τιμήν των ερευνητών, σχεδιάστηκε ώστε να τυχαιοποιηθούν όλοι οι ασθενείς πριν ερωτηθούν αν επιθυμούν να συμμετάσχουν δηλ. πριν λάβουν την πρόσκληση για κολονοσκόπηση. Αυτό, εν γνώσει τους θα μείωνε την συμμετοχή έναντι της εναλλακτικής του να ρωτούσαν πρώτα τους ασθενείς αν επιθυμούν να συμμετέχουν και μετά να τους τυχαιοποιούσαν, κάτι που όμως θα δημιουργούσε ένα selection bias καθώς δεν θα μελετούσε έτσι το σύνολο του πληθυσμού αλλά μόνο όσους ήταν θετικοί προς την εξέταση. Πράγματι, το φαινομενικά μικρό αυτό νούμερο (κατά την γνώμη μου δεν είναι) δείχνει ακριβώς ένα από τα προβλήματα της κολονοσκόπησης ως εργαλείο πληθυσμιακού screening, το γεγονός δηλ. ότι πολύς κόσμος δεν θέλει να την κάνει, τουλάχιστον όχι προληπτικά (βλ. αφιέρωση χρόνου, δύσκολη σχετικά προετοιμασία, ανάγκη για μέθη, αμηχανία). Παρ’ όλα αυτά οι ερευνητές προχώρησαν σε μία ανάλυση per-protocol, δηλ. που μελετά ποια θα ήταν η επίδραση αν όλα τα άτομα στην ομάδα που προσκλήθηκε έκαναν κολονοσκόπηση (η οποία πάντα πρέπει να διαβάζεται με επιφύλαξη), όπου φάνηκε ότι:
- Ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του εντέρου μειώθηκε στατιστικά σημαντικά από το 1,22% στο 0,84% (31% σχετική μείωση),
- Ο κίνδυνος θανάτου από καρκίνο του εντέρου μειώθηκε στατιστικά σημαντικά από 0,30% σε 0,15% (50% σχετική μείωση),
- Η θνησιμότητα μειώθηκε από 11,03% σε 10,88%.
Τα παραπάνω οδηγούν στα εξής ενδιαφέροντα, χονδρικά, συμπεράσματα:
Στην ομάδα ελέγχου, σε άτομα 55-64 ετών, είχαμε μία θνησιμότητα στα 10 έτη περίπου 10%. Περίπου 1% διαγνώστηκε με καρκίνο του εντέρου, εκ των οποίων πέθανε περίπου 25%, ή αλλιώς περίπου 3 στους 1.000. Αυτό το τελευταίο, το 3/1.000 θνητότητα είναι και το πιθανό μέγιστο όφελος που μπορεί να έχει η κολονοσκόπηση, καθώς δεν μπορείς να σώσεις κάποιον από θάνατο από καρκίνο του εντέρου αν δεν ήταν να πεθάνει από αυτό. Αυτό δείχνει το πόσο δύσκολος είναι εξ αρχής ο πήχης στις μελέτες screening.
Βλέποντας την ομάδα παρέμβασης, προκύπτει ότι η κολονοσκόπηση (ως πληθυσμιακό εργαλείο) μείωσε την πιθανότητα να εμφανίσεις καρκίνο του εντέρου κατά περίπου 20%, χωρίς όμως να μειώσει τον κίνδυνο θανάτου από καρκίνο του εντέρου (πάλι περίπου 3/1.000, όπως στην ομάδα ελέγχου) ή τον κίνδυνο θανάτου συνολικά (πάλι περίπου 10%, όπως στην ομάδα ελέγχου).
Στην επιλεγμένη ομάδα όσων έκαναν κολονοσκόπηση (προσοχή, μη τυχαιοποιημένο δείγμα και άρα λιγότερο αξιόπιστα και συνήθως υπερεκτιμημένα αποτελέσματα) φάνηκε ότι η κολονοσκόπηση οδήγησε σε μειωμένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του εντέρου κατά περίπου 30% (απόλυτη μείωση περίπου 4 στους 1.000) και μειωμένο κίνδυνο θανάτου από καρκίνο του εντέρου κατά 50% (απόλυτη μείωση περίπου 1,5 στους 1.000). Δηλαδή, στην καλύτερη περίπτωση, με βάση την συγκεκριμένη μελέτη, στα 10.000 άτομα που θα έκαναν κολονοσκόπηση θα γλίτωναν τον θάνατο από καρκίνο του εντέρου 15 άτομα ενώ 15 άτομα θα πέθαιναν από καρκίνο του εντέρου ούτως ή άλλως, παρά την προληπτική κολονοσκόπηση. Οι υπόλοιποι 9.970 δεν θα είχαν καμμία διαφορά στην έκβασή τους σε σχέση με την θνητότητα από καρκίνο του εντέρου (χωρίς να μπορούμε καν να απαντήσουμε με ασφάλεια το ερώτημα της συνολικής θνησιμότητας, δηλ. αν έστω και ένας εν τέλει έζησε συνολικά περισσότερο).
Είναι σαφές ότι η μελέτη δείχνει πόσο δύσκολο είναι ένα πληθυσμιακό screening για καρκίνο να είναι αποτελεσματικό στην μείωση θανάτου από τον καρκίνο αυτό, πόσο μάλλον στην μείωση της θνησιμότητας συνολικά που είναι αυτό που μας ενδιαφέρει θεωρητικά ακόμη περισσότερο (δηλ. τελικά έζησε κανείς περισσότερο;). Και βέβαια δείχνει και πόσο δύσκολο είναι μία τέτοια πολιτική να είναι cost-effective.
Από την άλλη υπάρχουν και κάποια θετικά σημεία και αυτά είναι τα εξής: Πρώτον, η εξέταση φάνηκε να είναι πολύ ασφαλής (δεν παρατηρήθηκε ούτε μία διάτρηση εντέρου ή θάνατος εντός 30 ημερών από την εξέταση). Η κολονοσκόπηση μέσω της πολυπεκτομής μειώνει τον κίνδυνο να εμφανίσεις καρκίνο του εντέρου, κάτι που ακόμη κι αν δεν οδηγεί σε αυξημένο προσδόκιμο, είναι θετικό καθώς είναι καλύτερο να βγάλεις έναν πολύποδα παρά να πρέπει να κάνεις ένα χειρουργείο (μαζί με χημειοθεραπεία όπου ενδείκνυται) για καρκίνο του εντέρου ακόμη κι αν εντέλει ζήσεις το ίδιο και στις δύο περιπτώσεις. Επίσης, είναι θετικό ότι ο κίνδυνος θανάτου από καρκίνο του εντέρου στο σύνολο του πληθυσμού ήταν πολύ μικρός (0,3% στο σύνολο και περίπου 3% των συνολικών θανάτων), ένδειξη και του πόσο έχει βελτιωθεί η θεραπεία του (κάτι βέβαια που την ίδια ώρα κάνει το έργο του screening ακόμη πιο δύσκολο). Τέλος, ακόμη και από αυτήν την αρνητική κατά βάση μελέτη, υπάρχουν ενδείξεις ότι αν εν τέλει κάποιος προχωρήσει με την προληπτική κολονοσκόπηση θα μπορεί να προσδοκά ότι θα μειώσει τον (ήδη μικρό) κίνδυνό του να πεθάνει από καρκίνο του εντέρου ακόμη περισσότερο (παρά το γεγονός ότι για τουλάχιστον το 99,85% αυτό δεν φαίνεται πιθανό). Το γεγονός ότι έχουμε ήδη μελέτες που δείχνουν ότι η ευέλικτη σιγμοειδοσκόπηση έχει φανεί σε τυχαιοποιημένες μελέτες να μειώνει τον κίνδυνο θανάτου από καρκίνο του εντέρου, αυξάνει την πιθανότητα (λόγω των λεγόμενων priors, της προηγούμενης γνώσης μας δηλαδή, αλλά και λόγω του bioplausibility, δηλ. ότι μοιάζει και βιολογικά πιθανό) να ισχύει το ίδιο και με την (ακόμη πιο πλήρη ως εξέταση) κολονοσκόπηση (βέβαια την ίδια ώρα αυτό ανοίγει την συζήτηση γιατί κανείς να προτιμήσει την πιο ακριβή και μάλλον πιο πολύπλοκη πρακτικά κολονοσκόπηση, τόσο σε πληθυσμιακό όσο και σε ατομικό επίπεδο, αλλά για τώρα ας μείνουμε στην συζήτηση της σύγκρισης κολονοσκόπησης έναντι καμμίας παρέμβασης).
Το βέβαιο είναι ότι για την ώρα το όφελος του πληθυσμιακού screening με κολονοσκόπηση παραμένει αβέβαιο και σχεδόν σίγουρα μικρό, ενώ το προσωπικό ερώτημα κάποιου να προχωρήσει ή όχι με το screening δεν έχει μία σωστή απάντηση και χρειάζεται μία εξατομικευμένη ανάλυση με τον ιατρό του σε σχέση με τις πιθανότητες, τις προτεραιότητες, και τις επιθυμίες/ανησυχίες/αξίες του κάθε ατόμου. Δεν υπάρχει κανένας πειστικός λόγος να πρέπει κάποιος να νιώθει άβολα αν τυχόν επιλέξει να μην προχωρήσει με την προληπτική κολονοσκόπηση, αν τυχόν πρώτα έχει ενημερωθεί έγκυρα.
Σε προσωπικό επίπεδο, αντιλαμβανόμενος πλήρως τα παραπάνω νούμερα και τους περιορισμούς, είμαι θετικός στην ιδέα του συγκεκριμένου screening έστω κι αν το όφελος φανεί στο μέλλον να περιορίζεται στην μείωση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του εντέρου και μόνο. Όμως είναι σαφές ότι όταν μιλάμε για πρόληψη με στόχο την αύξηση του προσδόκιμου και της ποιότητας ζωής, αυτή πρέπει να πάρει μία πιο συνολική/ολιστική προσέγγιση με συγκεκριμένη ιεράρχηση προτεραιοτήτων. Δεν αρκεί ένα πράγμα, μία εξέταση, αλλά αντίθετα πρέπει κανείς να κάνει αρκετά, ιδανικά με έμφαση σε αυτά που έχουν την μεγαλύτερη (σε αποτέλεσμα αλλά και σε βεβαιότητα) προστιθέμενη αξία, και αυτά είναι γνωστά και αφορούν τον τρόπο ζωής κυρίως, πολύ πριν καν έρθει σε επαφή με το σύστημα υγείας και αρχίζει να σπαζοκεφαλιάζει αν και ποιες προληπτικές εξετάσεις να κάνει. Οι τελευταίες, ίσως (κάποιες) μπορούν να βοηθήσουν επιπλέον, και ελπίζω ότι και η κολονοσκόπηση θα φανεί πιο πειστικά ότι είναι μία από αυτές, όμως τέτοιες ιατρικές εξετάσεις ποτέ δεν θα μπορέσουν να αποτελέσουν τη βάση της πρόληψης, αλλά το κερασάκι στην τούρτα, το fine tuning αυτής της συνολικής προσπάθειας πρόληψης, τόσο σε ατομικό όσο και σε πληθυσμιακό επίπεδο.
Kostis Tsarpalis, October 2022